1946. január 12-én született San Raphaelben.

1966-ban már önálló jazz triójával szerepelt a helybeli Half Note klubban, ahol egy akkor még ismeretlen énekes Al Jarreau lépett fel vele rendszeresen.

1969-ben a Newport Jazz Fesztivál fellépője, amelyet óriási sikerű európai koncertkörút követ. Még ebben az évben kirándult a rock műfajba: elfogadta Frank Zappa invitálását és csatlakozott a gitáros Mothers of Invention együtteséhez.

1970 végén a legendás altszaxofonos Cannonball Adderley hívta combo-jába és ezt egy nem egészen 25 éves fiatalember nem utasíthatta vissza. Ezzel a formációval járt életében először hazánkban, 1972 szeptemberében az Erkel Színházban. Ő játszott Budapesten először Fender Rhodes zongorán, a közönség soraiban többen találgatták, vajon honnan jönnek ezek az űrbéli hangok...

1973-ban visszatért Frank Zappa-együtteséhez, majd a dobos Billy Cobham-mel turnézott.

1976-ban készíti el első önálló lemezét „From Me to You" címmel. A nagy áttörés azonban 1978-ban következett be, mikor a funky-s „Reach For It" már a slágerlisták élvonalába is be tudott kerülni. Muzsikusi karrierjével párhuzamosan az 1970-es évek vége óta producerként is nagy sikerrel dolgozik. Olyan legendás neveknek készített albumot, mint Dee Dee Bridgewater, Miles Davis, Jeffrey Osborne, Barry Manilow, Smokey Robinson, Phil Perry, The Pointer Sisters, a Take 6, Chante Moore, Gladys Knight, Johnny Gill, Anita Baker, Al Jarreau, Natalie Cole, Dionne Warwick, Erikah Badu, Stanley Clarke. George Duke a valaha élt legtöbb Grammy-díjra nominált jazzművész 21 jelölésével.

George Duke egyike a legsokoldalúbb jazz művészeknek. Nem csupán egészen magával ragadó előadásáról és zongora-szólóiról híresült el, hanem több tucatnyi világhírű művésznek készített albumot, dolgozott TV-s produkcióknak és írt művet szimfónikus zenekarra is.

2013 augusztus 5-én hunyt el.